滋賀医科大学 分子診断病理学部門

硬化性胆管炎様病変から敗血症で死亡するまで1年7ヶ月の経過を追えた中部胆管癌の1例

公立甲賀病院研修医/内科:
清水峻山本剛南部卓三
同中央検査室:山本昌弘森口裕紀
滋賀医科大学病理学講座分子診断病理学部門:
萩原恭史杉原洋行

A case of adenocarcinoma of the middle third of the extrahepatic bile duct: An autopsy-based review of its clinical course for 19 months from a sclerosing cholangitis-like lesion to death by sepsis

Junpei Yonemaru (1), Miki Takeuchi (2), Masahiro Yamamoto (3)>
Katsuji Okada (4), Hiroyuki Sugihara (5)

1) Junior Resident, Kohka Public Hospital
2) Department of Internal Medicine
3) Central Clinical Laboratory
4) Division of Molecular and Diagnostic Pathology, Department of Pathology, Shiga University of Medical Science

Key Words:cholangiocarcinoma, Ig G4-relaged sclerosing cholangitis, septic shock

抄録

症例は 80歳代男性。心窩部痛を主訴に当院救急外来を受診。近医での腹部超音波検査で肝内胆管拡張、胆嚢壁肥厚を指摘されており、精査加療のために即日入院となった。胆道造影等の画像所見からIgG4関連硬化性胆管炎と診断し、プレドニゾロン30 mg/dayの内服を開始し、退院。外来で経過観察していたが、約1ヶ月後、著明な黄疸、褐色尿、食思不振を来たし、再入院となった。endscopic retrograde cholangiopancreatography で狭窄の進行を確認、endoscopic nasobiliary drainage で減黄後、総胆管中部狭窄部位より生検し、腺癌が検出された。診断確定後化学療法が導入され、胆管炎を繰り返しながらも約1年7ヶ月の間生存し、最後は敗血症性ショックにて死亡した。病理解剖では肺、肝に膿瘍を伴う急性胆管炎を認め、腫瘍は肝、胆嚢、膵臓、十二指腸乳頭部に及ぶ広範な直接浸潤を呈し、軽度の腹膜播種もみられた。
予後不良の疾患ながら1年7ヶ月の経過を追えた症例について、当初の診断と鑑別も含めて病理解剖所見をふまえて考察することができたため報告する。

A male in his 80s who was suffering from epigastralgia visited the emergency department of our hospital. As dilatation of the intrahepatic bile ducts and thickening of gallbladder wall had been detected during ultrasonographic studies performed at another hospital, he was immediately admitted for further examination and treatment. Based on imaging studies such as cholangiography, his lesion was diagnosed as IgG4-related sclerosing cholangitis. He was orally administrated 30 mg/day prednisolone and then discharged. He was re-admitted to our hospital 1 month later due to jaundice, brown urine, and weight loss. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography confirmed that the patient’s biliary stenosis was worsened and so he was treated using endoscopic nasobiliary drainage (ENBD). During the ENBD, biopsy samples taken from the stenotic bile duct were found to contain adenocarcinoma. After confirming the diagnosis, the patient was treated with chemotherapy and survived for a further 1 year and 5 months after overcoming repeated episodes of acute cholangitis. He finally died of septic shock. An autopsy revealed acute cholangitis associated with abscesses in the lung and liver. His tumor demonstrated extensive spreading along the biliary tract into the liver, gallbladder, pancreas and the ampullary region of the duodenum together with relatively mild tumor metastasis and peritoneal dissemination. We report this case that enabled autopsy-based discussion on the initial diagnosis process and the reason for the longer survival of the patient despite bearing an intractable cancer.

はじめに

本院では初期研修医のCPC研修を、研修医の多く集る大学や大きな市中病院では困難な、本来の形で行っている。初期研修医は病理解剖症例の臨床的側面、病理的側面の両方についてまとめ、CPCで発表する機会が与えられている。今回提示するのは、胆管癌の診断から約1年6ヶ月の間、胆管炎を繰り返しながら最後は敗血症で急死に至った症例である。この症例を通して、胆管癌の臨床診断の進め方をあらためて確認し、また胆管癌は切除しなかった場合の1年生存率が22%と低い1)にもかかわらず、この症例ではなぜ通常より長く生存することができたのか、病理解剖所見から考えてみたい。

臨床経過

80歳代前半の男性。某年9月上旬、心窩部痛を主訴に当院の救急外来を受診。同月に近医での腹部超音波検査で、肝内胆管拡張、胆嚢壁肥厚を指摘されていたため、精査加療のため即日入院となった。既往歴は虫垂炎術後、5年前より前立腺肥大、3年前より肺気腫の診断を受けているが特に加療されていない。生活歴は喫煙40-60本×45年(来院時は禁煙)、飲酒歴はなく家族歴に特記事項はなかった。

入院時身体所見は、血圧125 / 57 mmHg、HR 69 /min、体温36.1℃、SpO2 100% (room air)、眼球結膜の黄染なし、胸部聴診でラ音なし、腹部触診で心窩部に軽度の圧痛があったが腫瘤は触知しなかった。

入院時血液検査を表1に、入院時腹部造影CT像を図1、図2にmagnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP)像を図3に示す。血液検査データからは肝胆道系酵素の上昇、CEA、CA19-9など腫瘍マーカーとRF、IgG、IgG4の高値(IgG4: 127 mg/dL)を認めた。入院時腹部造影CTで、総胆管壁の造影増強が認められ冠状断では中部胆管の狭窄が認められた。腹水は認められなかった。MRCPで肝内胆管の拡張と中部胆管の狭窄を認めた。主訴の心窩部痛は肝胆道系臓器が原因の関連痛と考えられた。続いて endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP)(図4)を施行し、中部胆管の狭窄像、右肝管起始部の狭窄を認めた。帯状狭窄、数珠状所見、憩室様突出などは認められなかった。intraductal ultrasonography (IDUS)にて中部~下部胆管にびまん性の壁肥厚像、右肝管に狭窄を認めたが明らかな腫瘍性病変は認めず、ブラッシングによる胆管擦過細胞診ではClassⅡ、胆汁細胞診ではClass Ⅲであった。以上の諸検査結果から、IgG4関連硬化性胆管炎2)と診断し、プレドニゾロン30 mg/dayの内服を開始し、9月下旬に退院となった。

表1 入院時血液検査
図1.初回入院時の腹部造影CT (水平断)
AからDの順に頭側から尾側の順。
B,Cでは総胆管の管腔が肥厚した壁で見えにくい。
図2. 初回入院時の腹部造影CT (冠状断)
胆管壁全体の造影増強と矢印先中部胆管が狭窄している。
図3. 初回入院時のMRCP
肝内胆管の拡張と中部胆管の狭窄がある。
図4. 初回入院時のERCP
肝内胆管の拡張と中部~下部胆管、右肝管の狭窄を認める。

退院1ヶ月後の10月下旬、著明な黄疸、食思不振をきたし、再入院となった。再入院時の血液検査データを表2に、MRCP像を図5に示す。血液検査データでは肝胆道系酵素が1ヶ月前と比較して著明に上昇し、MRCP像からは肝内胆管の拡張の進行が認められた。endoscopic nasobiliary drainage (ENBD) にて減黄した後、プラスチックステントへの入れ替えの際に総胆管中部狭窄部位より6カ所、下部総胆管と乳頭の分岐部狭窄部位より1カ所生検し、それぞれ中~低分化腺癌、上皮過形成と診断された。11月初旬に癌を告知し、化学療法導入の方針となった。しかしその後、胆道ドレナージの不具合による熱発の反復があり、化学療法の実施は、結局翌年3月に行った金属ステント留置(図6)にて胆管炎が十分沈静化してからとなった。化学療法にはテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(TS-1)を用い、4投2休で経過観察した。6月初旬にCEA、CA19-9の上昇を認めたため、TS-1の治療効果は乏しいと判断し6月下旬よりゲムシタビン(GEM)に変更した。GEM投与は6月下旬から9月初旬まで計9回施行、この期間に2度胆管炎を併発している。10月中旬には化膿性胆管炎からの敗血症性ショックにて入院、内視鏡的な胆道ドレーン位置の調整に加えて経皮経肝胆管ドレナージ(PTCD)を施行、以後、抗菌薬投与とともにそれらドレーン位置の調整を繰り返し行い症状の小康を得た。

表2 再入院時血液検査(初回入院の1ヶ月半後)
図5.  再入院時のMRCP
1ヶ月の経過で肝内胆管が著明に拡大している。
図6. 留置したメタリックステント像
剖検時も脱落なく胆管に留置されていた。

年を越し某年+2年の1月中旬に再び発熱があり、腹部CTでは肝後区域にそれまでにはみられなかった長径35 mmの腫瘤性病変(図7B)が検出され、肝膿瘍と診断した。この時点では症状緩和を主体とする方針となりドレナージは行わず抗菌薬投与のみ施行、2月初旬には緩和ケア病棟へ転棟した。その後、発熱は軽減、1月下旬より便秘、3月初旬より食思不振の増悪がみられるようになったが輸液にて小康状態で経過した。4月初旬の某日、午後になり急に悪寒の訴えあり、40分後に付き添いの人より急変のナースコールがありスタッフがかけつけた直後に呼吸停止、死亡に至った。

生前より本人の希望もあり、病態を明らかにするため、遺族の承諾を得て病理解剖が行われた。

図7.  診断後13ヶ月目とその翌月の腹部CT
A  診断後13ヶ月目の腹部CT
B 診断後14ヶ月目の腹部CT
診断後13ヶ月目には確認できなかった肝臓内の腫瘤が診断後14ヶ月に出現している。

病理解剖所見

病理解剖は死後16時間の冷蔵後に施行された。皮膚に明らかな黄染はなかったが眼球結膜に軽度黄染が見られた。

左肺は400 g、右肺は370 gで、右下葉に径6 mmの白色調結節と、左右下葉に軽度のうっ血を認めた。胸水は左/右:250/80 ml黄色透明、であった。右下葉の結節(図9A)は、肺胞内出血領域(図9B)に拡張した血管内に好中球を多く含む血栓(図9C 白抜き矢印)が複数見られる中に、バクテリアの集簇を伴う膿瘍がみられた(図9C, D)。

心臓は218 g、冠状動脈に狭窄・血栓は認められず、弁に疣贅を認めなかった。

図8. オートプシーイメージング画像
図9 右肺下葉
A  図8の結節に対応する部分の肉眼像。
B  Aの組織の弱拡大。黒枠は出血巣。
C Bの黒枠部分の強拡大。血管内に好中球を多く含む血栓が見られた(矢印)
D   Cの黒枠部分の強拡大。好中球を主体とした膿瘍内に細菌のコロニーが見られた(矢印)。

肝臓は770 gと重量が正常の約2/3に減少。拡張した肝内胆管の中に、やや緑色を帯びた白色調のクリーム状内容物を中等量認めた。組織では、融合腺管や胞巣構造を形成し、線維化を伴いながら肝門部から門脈域を樹枝状に広がる異型細胞の浸潤がみられ、中~低分化腺癌であった。背景の冠組織では、慢性胆管炎のために門脈域が拡大、胆管周囲性に線維化がみられた。腹部CTで腫瘤が確認された部位(図10A)には、領域性の出血(図10B, C)の中に、好中球で充満し拡張した胆管と、胆管外に出血を伴う膿瘍形成(図10B, D)を認め、敗血症の原因病変と考えられた。また小葉内には多数の微小膿瘍や軽度の胆汁うっ滞も見られ、敗血症の結果、最後は肝不全に至ったと推定された。腹水は1300 ml、黄色透明で、主として肝組織のリモデリングにより、線維化が中心静脈周囲にも及んでいるためと考えられた。

図10 肝臓
A  切り出し像。黒枠は腹部CTで肝腫瘤が認められた部分。
B  Aの黒枠部分の組織像(弱拡大)
C   Bの実線枠強拡大。出血を伴う膿瘍。
D Bの点線枠強拡大 急性胆管炎。

総胆管はステント挿入のため、組織学的検索が困難であった。胆嚢は著しく収縮しており、肥厚した胆嚢壁内に腺癌の浸潤(図11A)を認め、た。胆嚢管の上皮細胞が異型細胞に置き換わっており、中部胆管癌の水平方向進展によるものと考えられた。膵臓は72 gで膵管の粘膜内(図11B)及び膵実質浸潤、膵臓周囲のリンパ管侵襲(図11C)リンパ節転移が認められた。また著明な神経浸潤(図11D)が認められた。癌浸潤は十二指腸乳頭部筋層内(図12A, B)に及び、膀胱直腸窩の直腸漿膜に播種(図12C, D)が見られた。以上の病理解剖所見から、病態のフローチャートを作成した(図13)。

図11 腫瘍の膵・胆道内での広がり
A  胆嚢。胆嚢管(矢印)および胆嚢壁に腺癌の浸潤が認められる。
B  膵実質浸潤。
C  膵周囲リンパ節転移。
D  膵周囲組織での腺癌の神経周囲浸潤。
図12 十二指腸乳頭部
A 十二指腸乳頭部。
B  Aの黒枠部の拡大。筋層内に癌浸潤を認める。
C 直腸の漿膜播種巣(弱拡大)。
D  Cの強拡大。
図13. 病態のフローチャート

考察

まず、この症例の診断プロセスを振り返り、胆管癌の画像診断とその限界について考えたい。

胆管癌には肉眼的分類として乳頭型、結節型、平坦型、その他の4つに分類されている3)。この症例で見られた平坦型の胆管癌は他の型と異なり、原発性硬化性胆管炎(PSC)やIgG4関連硬化性胆管炎、反復性化膿性胆管炎などとの鑑別が画像上困難であることが知られている4, 5)。胆管壁の肥厚に加えて、直接胆管造影による鑑別法が提唱されている2)。この症例では病歴から反復性化膿性胆管炎は否定でき、直接胆管造影(図4)からもPSCに特徴的な所見がなく、また高齢であることから、40歳以下に多いPSCの可能性は低いと考えられ、可能性は胆管癌とIgG4関連胆管炎に絞られた。IDUSでは中部~下部胆管にびまん性の壁肥厚像、また右肝管に狭窄像を認めたが、明らかな腫瘍像はなく、細胞診でも明らかな陽性所見は得られなかった。この症例は最初に施行したERCPの段階で右肝管の狭窄を認めており(StageⅢ6))、仮に胆管癌と診断されても外科的治療の適応は無いと判断されることから、直接胆管造影所見と血中Ig G4 127 mg/dLの高値から、IgG4関連胆管炎の臨床診断基準2) は満たさないものの、同疾患を筆頭に疑い、治療的診断も兼ねプレドニゾロン30 mg/dayの内服開始となった。その結果、治療開始1か月で症状が増悪したため、内視鏡的減黄処置の際に胆管生検を行い、胆管癌の診断に至った。この症例の診断を難しくしたのはIDUSで明らかな腫瘍性病変がなかったことである。この点は、病理解剖で壁内を広く浸潤するタイプであったことで説明できる。水上らは、癌浸潤による壁肥厚と炎症性壁肥厚とを、IDUS angiographyの増強効果から識別できると報告している7)。このIDUS angiographyを行えば、この症例のようにIDUSや直接胆管造影で腫瘤像がみられない場合でも、壁浸潤型胆管癌をより早期に診断できたかもしれない。伊島ら8)は、胆管擦過細胞診に胆汁細胞診を併用することにより癌陽性率が上がったと報告している。この症例でも胆管擦過細胞診ではClassⅡであったが胆汁細胞診ではClass Ⅲであり、この時点で癌を念頭に生検まで行えば、腫瘍細胞を捉えられていた可能性が高かったと考えられる。以上のように、胆管癌、特に壁浸潤型の胆管は通常の画像診断だけで胆管炎と鑑別することは困難であるため、適宜IDUS angiographyや胆管擦過細胞診と胆汁細胞診の併用などの情報も総合して診断していく必要があると考えられた。

次に切除不能例では1年生存率が20%程度と低いにもかかわらず、約1年半生存できた理由について考える。これは胆管癌に必然的に伴う胆管炎に対して適切な治療ができていたことだけでなく、この症例の胆管癌の特性も関係していたと考えられる。胆管癌の直接死因については、閉塞による肝不全や、この症例のような胆管炎による敗血症が多いと考えられる。この症例では、死に至るまで何度も胆管炎を再発し、その度に抗菌薬投与やENBD、胆道プラスチックステント、金属ステントの留置、PTCDなど胆管炎に対する治療を行っており、急性閉塞性化膿性胆管炎による敗血性ショックも1度乗り切っている。最終的に敗血症を引き起こした主因は、末梢性胆管炎に伴う肝膿瘍の増大が肝内の比較的大きな血管を巻き込んだためと病理解剖所見から推定された。肝膿瘍に対してドレナージを施行できていればより長期生存していた可能性はあるが、この症例では腹水が貯留しはじめていたこともあり施行していない。

腹水が貯留しはじめた原因として胆管癌の腹膜播種が疑われ、病理解剖で確認できたが、ごく初期の腹膜播種で、腹水の主たる原因は肝の線維化と考えられた。PTCD施行後約1ヶ月してから、それまでは存在しなかった腹水と治療抵抗性の便秘が出現した。これが、PTCD施行時に癌細胞が腹腔にこぼれ落ちたことに起因した可能性を検討してみよう。この1ヶ月は、悪性度の高い腫瘍の体積倍加時間に相当する。その間、こぼれ落ちた癌細胞集団の体積はせいぜい倍になる程度であり、膀胱直腸窩にみられた播種巣を作ることは困難であろう。播種巣は(マクロ的にはほとんど見えない)初期の病変ではあるが、PTCDよりはるかに前から存在していたと考えられる。

この症例の胆管癌は、腫瘤形成傾向が乏しく、胆管壁内およびその周囲組織を水平方向にひろがる傾向が強かった。このような腫瘍は一般に血行性転移ではなく、リンパ行性あるいは播種性転移を起すことが知られている。この症例も血行性遠隔転移は見られず、腹膜播種も軽度であったことが、胆管炎との鑑別を難しくし、また通常よりも長い生存期間につながったと考えられた。

まとめ

胆道癌の5年生存率は21.1%と、最も予後の悪い癌の一つである9)。その生存率を下げているのは胆道の狭窄にほぼ必発する急性胆管炎であり、それをフォーカスとした敗血症がしばしば直接死因となる。ここでは、切除不能例にもかかわらず、胆管炎のコントロールが奏功し、診断後約1年半の経過を追えた症例を、病理解剖所見も含めて振り返り、実際の診断と治療の現時点での考え方や限界、比較的長期生存できた理由について考察した。

参考文献

  1. 全国胆道癌登録調査報告 1997年度症例.日本胆道外科研究会胆道癌登録事務局, 金沢、1998.
  2. IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2012.日本胆道学会他、胆道26 (1): 59-63, 2012
  3. 日本肝胆膵外科学会編:胆道癌取扱い規約 第6版,東京,金原出版,2013.
  4. Kamisawa T, Okamoto A. Autoimmune pancreatitis: proposal of IgG4-related sclerosing disease. J Gastroenterol 2006; 41:613–625
  5. Menias, C.O., Surabhi, V.R., Prasad, S.R. et al, Mimics of cholangiocarcinoma: spectrum of disease. Radiographics. 2008;28:1115–1129
  6. 外科治療.胆道癌診療ガイドライン作成出版委員会編:エビデンスに基づいた胆道癌診療ガイドライン 第2版,東京,医学図書出版,2014.
  7. 水上裕輔,有里智志,齋藤博ほか(1997): 超音波細径プローブにより乳頭部進展が観察された早期下部胆管癌の1例 日本消化器病学会雑誌,Vol. 94, No. 7, P 514.
  8. 伊島正志, 奥野のぞみ, 栗原英心ほか:当院における胆道癌に対する細胞診の成績 第49回日本胆道学会学術集会抄録集,23, 731 (4), 2013.
  9. がんの統計’14.公益財団法人がん研究振興財団、2015.