滋賀医科大学 分子診断病理学部門

骨髄異形成症候群の経過中に発熱、腹痛と白血球増加を来たして死亡した1例

A case of myelodysplastic syndrome showing fever, abdominal pain and leukocytosis before death

公立甲賀病院/内科:米丸隼平武内美紀
同中央検査室:山本昌弘
日野記念病院/病理診断科:岡田勝治
滋賀医科大学/病理学講座/分子診断病理学部門:
杉原洋行

Junpei Yonemaru1), Miki Takeuchi2), Masahiro Yamamoto3)
Katsuji Okada4), Hiroyuki Sugihara5)

1) Junior resident, Kohka Public Hospital
2) Department of Internal Medicine, Kohka Public Hospital
3) Central Clinical Laboatory, Kohka Public Hospital
4) Department of Pathology, Hino Memorial Hospital
5) Division of Molecular and Diagnostic Pathology, Department of Pathology, Shiga University of Medical Science

抄録

症例は70歳代男性。3年前より小球性低色素性貧血のため前医で上下部消化管内視鏡等の精査が行われたが、原因を特定できず、数回の輸血、鉄剤投与を受けていた。某年1月、全身倦怠感の増強のため同院を受診、Hb 3.7 mg/dLと高度貧血を指摘され、精査のため当院内科紹介受診、入院となった。骨髄穿刺にて骨髄異形成症候群と診断した。第3病日より38℃台の発熱、第8病日より嘔気と食思不振、第12病日より強い腹痛が出現し、翌日未明の血液検査で白血球増多(46,000/µL)、造影CT検査で脾腫および多臓器での虚血の所見を認めた。急激な経過で循環不全に陥り死亡した。病理解剖で脾に髄外造血、肝に微小膿瘍、腸管に出血と急性および慢性虚血性病変を認めた。

A male in his late 70s had suffered from microcytic hypochromic anemia for 3 years. The cause of the anemia was examined with upper and lower gastrointestinal endoscopy but not identified in a hospital. Despite several blood transfusions and iron supplementation, he felt enhanced lassitude and consulted that hospital. Because CBC revealed severe anemia: Hb 3.7mg/dL, he was forwarded and admitted to our hospital for further examination. Diagnosis of myelodysplastic syndrome was made, based on the cellular morphology in bone marrow aspirate. On the third hospital day, he got a fever and was given antibiotics. He felt nausea and anorexia on the 8th hospital day, complained of abdominal pain on the 12th hospital day. Next day contrast-enhanced CT scan revealed splenomegaly and ischemia of multiple organs, and WBC became 46,000/μL. Soon, he died from circulatory insufficiency. Autopsy disclosed extramedullary hematopoiesis in spleen, micro abscesses in liver, colonic hemorrhage, and acute and chronic ischemic changes of intestine.

はじめに

本院では初期研修医全員が臨床病理検討会の臨床的側面、病理的側面の両側に関わり、発表する機会が与えられる。今回は骨髄異形成症候群(MDS)の症例を取り上げた。骨髄異形成症候群では骨髄不全(血球減少)による感染や出血が死因の半数以上を占める。しかしながら今回の症例は、脾腫や白血球増多といった非定型的な臨床所見を呈し、強い腹痛を訴えて急な経過で亡くなった。この患者に何が起こっていたのか、病理解剖所見からこの症例の病態の全体像を考えてみた。

臨床経過

70歳代後半の男性。既往歴は慢性閉塞性肺疾患で、テオフィリン、モンテルカスト、リン酸コデインが投与されていた。某年5月に小球性低色素性貧血(Hb 5.0 mg/dL、MCV 64 fL)のため前医に入院。貧血に対しては輸血を行い、上部・下部消化管内視鏡検査、腹部造影CT検査を行ったが原因を特定できなかった。2年8ヶ月後の1月労作時呼吸困難を自覚、再度同院を受診し、高度貧血(Hb 3.8 mg/dL、MCV 67 fL)のため入院となった。輸血を行い、再度上部・下部消化管内視鏡検査、腹部造影CT検査、小腸造影を施行したが、原因は特定できなかった。その後鉄剤を投与されていたが、同年5月10日にはHb 5.6 g/dL、MCV 100 fLと貧血が十分改善しなかったため、輸血を受け一旦退院。同年10月に倦怠感が増強し、同院を受診、貧血の再増悪(Hb 3.7 mg/dL、MCV 96 fL)を指摘され、血液疾患を疑われ、濃厚赤血球4単位を輸血後、同日当院に転院となった。入院時は血圧114/59 mmHg、脈拍73回/分、体温36.8℃、眼瞼結膜は高度貧血様、皮膚も蒼白で左前腕内側に紫斑、下腿に浮腫があった。血液検査データ(表1)では、低蛋白血症及び、Hb 6.4 g/dL、Plt 8万/µL、WBC 4900/µLと2系統で血球減少を認めたが、網赤血球は77.3‰と増加していた。単球数は147/µLと1000/µL以下であった。胸部単純レントゲン写真(図1)では、心胸郭比62%と心拡大を認めたが、肺野には明らかな異常所見を認めなかった。

表1: 入院時血液検査所見
図1:胸部X線写真(座位、入院時)

第2病日に骨髄穿刺(表2)を行い、塗沫標本で血球3系統に異形成を認めた(図2)。芽球は0.2%、染色体は正常核型であった。従って、FAB分類ではrefractory anemia(RA)、WHO分類1)ではrefractory cytopenia with multilinage dysplasiaと診断された。

表2: 骨髄穿刺所見
図2:骨髄像(穿刺吸引細胞)barは10 µm。
a. 多核赤芽球;b. 核間架橋(赤芽球);c. 微小巨核球;d. 偽Pelger-Huet核異常好中球;e. 2核骨髄球;f. 輪状核好中球

第3病日に38.0℃の発熱を認めたため、血液培養採取後、セフェピムを投与開始した。第10病日で培養結果は陰性であった。同日、濃厚赤血球2単位を輸血したが、その後第7病日に不規則抗体である抗C抗体の陽転化を確認した。その後第7,8,10,11病日にそれぞれ濃厚赤血球2単位ずつの輸血を行った。

第8病日より嘔気と食思不振を認めたため、第11病日に腹部単純CT検査を施行した(図3a)ところ、脾腫と下大静脈の虚脱を認めた。なお、本院入院4ヶ月前に前医で撮影された造影CTでも脾腫が認められていた(図3b)。

図3:腹部CT
a. 第11病日、単純。脾腫と下大静脈の虚脱。
b. 入院4ヶ月前、造影。脾腫を認めていた。

第12病日午前2時頃より強い腹痛が出現。腹部は平坦・軟で特異的な所見に乏しかったが、腹痛が増悪したため、翌日0時30分に血液検査(表3)と造影CT検査(図4a-c)を施行した。MCVが102.0 fLと初めて大球性を呈した。Hb 4.3 g/dL と高度の貧血及びWBCは46,000/µLと著明な増加を認めたが、芽球など異常細胞は見られなかった。また肝機能障害、腎機能障害、血小板減少、Dダイマー上昇、フィブリノゲン低下、プロトロンビン時間延長等、厚生労働省のDIC診断基準2)を満たしておりDICと診断した。血液ガスは高度のアシドーシスを示していた。造影CT検査では、腹腔動脈や上腸間膜動脈など主要動脈の壁肥厚、入院4ヶ月前(図4d-f)と比べ脾臓の造影効果の低下(図4a)、腎皮質の造影効果の欠如(図4b)、S状結腸・直腸に拡張と壁肥厚(図4c)があったことから、非閉塞性腸管虚血(non-occlusive mesenteric ischemia, NOMI)が疑われた。造影CTより帰室後に徐脈、下顎呼吸、血圧低下とショック状態に陥り、心肺蘇生を行ったが、4時過ぎに死亡された。

急速な経過で腸管虚血に至り死亡された原因を明らかにするため、遺族の承諾を得て、病理解剖が行われた。

表3: 第13病日血液検査結果
図4:腹部造影CT
a–c. 第13病日;d–e. 入院4か月前.
a. 脾臓の造影効果がdに比べて低下;b. 腎皮質の造影効果がeに比べて低下(部分的欠如);c. S状結腸・直腸壁がfに比べ肥厚。

病理解剖所見

病理解剖は死後31時間後に施行された。

骨髄では実質/脂肪比は正常範囲内であった。芽球の集簇が散在性に見られ(図5a,b)、その一部がCD34陽性であった(図5c)。またp53の免疫染色で散在性に陽性細胞を認めた(図5d)。p53陽性細胞は正常骨髄ではほとんど見られず、MDSでは少数であっても高頻度に見られる3)。

図5:骨髄
a. HE染色;b. aの強拡大;
c. CD34免疫染色;d. p53免疫染色

肺では、気腫性の変化が上葉に強く見られ、下葉では鬱血性肺水腫を認めた。肺重量は右460g、左400gと増加していた。

心臓は460gと重量が正常の約1.5倍に増加し、求心性に肥大していた(図6a)。高度の貧血による代償性肥大と考えられた。また、心内膜直下の心筋には脂肪変性が見られ、急性虚血の所見である(図6b)。

図6:心臓
左心室の求心性肥大と心内膜直下の脂肪変性。

脾臓は370gと腫大していた(図7a)が、組織では正常構築は保たれていた。(図7b)類洞内には骨髄芽球や赤芽球を含む髄外造血を認めた(図7c, d)。他にもマクロファージによる赤血球の貪食像を認めた(図7e)。

図7:脾臓
a. 腫大した脾臓。
b. 赤脾髄と白脾髄の正常構築が保たれている。
c. 赤脾髄は髄外造血を呈している。
d. 類洞内に幼若な造血細胞が見られる。
e. マクロファージによる赤血球貪食像。

肝重量は1120gと正常範囲内であった。中心静脈周囲に脂肪変性を認め、急性虚血の所見である。類洞内に未熟な芽球様細胞が見られ(図8a)、小葉内に微小膿瘍が散見された(図8b)。鉄染色により、肝細胞の鉄貯留の枯渇が確認された。

図8:肝臓
a. 類洞内に未熟な芽球様細胞
b. 微小膿瘍

腎臓は左右とも150gで軽度腫大していた。皮髄境界はやや明瞭で、循環不全による血流再分布(髄質の鬱血と皮質の虚血)が見られた(図9a)。尿細管は皮質でびまん性に拡張していた(図9b)。

図9:腎臓
髄質はうっ血、皮質は乏血(a)で、皮質の近位尿細管が拡張(b)。

腸管には上行結腸の管腔内に凝血塊が見られ、小腸で分節状のうっ血と粘膜出血が見られた。組織では急性の虚血性変化である粘膜下層の浮腫性肥厚を認めた。(図10a)大腸では境界明瞭な粘膜下層の線維性肥厚を認め(図10b,c)、腸間膜動脈の動脈硬化性狭窄(図10bのinset)に関連した慢性虚血性変化と考えられたが、動脈内に血栓は認められなかった。腸間膜静脈内の凝血中に芽球の混在を認め、髄外造血の結果と考えられた(図10d)。

図10:結腸
a. 粘膜組織の浮腫性肥厚を示す急性虚血性病変。
b, c. 境界明瞭な粘膜下層の線維性肥厚を示す慢性虚血性病変。
Inset: 腸間膜動脈の動脈硬化性狭窄。
d. 腸間膜静脈内の凝血中に芽球の混在。

考察

MDSは、分化能を保った造血幹細胞の腫瘍で、慢性骨髄増殖性疾患のように慢性的に経過し、急性白血病への転化が起こる。このような腫瘍細胞がよく分化する造血系腫瘍では、正常造血が著しく抑制されており4)、抗がん剤治療のみでは異常クローンを駆逐することが困難で、骨髄移植をしない限り完治できないのが現状である。一方、慢性骨髄増殖性疾患では形態異常の乏しい成熟血球が末梢血中でも著しく増えるのに対して、MDSは3系統の血球の形態異常や無効造血が特徴で、末梢血中では血球が減少する。わが国では無効造血による骨髄不全が、MDSの死因の大半を占める。本症例も顕著な貧血を呈していた。ただ、通常MDSでは正から大球性貧血を呈するが、今回の症例では、貧血が前医診断時は小球性であり、MDSではまれな脾腫もみられ、最後には白血球増多を呈した点が非定型的であった。

貧血は、他院での入院中は鉄欠乏が重なっていたために小球性であったが、その後の鉄剤投与により鉄欠乏がある程度改善したことで、入院当初には正球性、その後更に大球性となったと考えられる。

この症例のような脾腫を伴うMDSはまれであると記載されている1)。しかし、Krausら(1998)5)は、RAの5~8%で脾腫が見られると報告している。この報告では、検索された13例のMDSに伴う脾腫を、組織学的に次の4種類に分類している:①赤血球貪食が目立つもの(3例);②赤脾髄の形質細胞増加が目立つもの(4例);③髄外造血の所見が目立つもの(3例);④単球の増加による赤脾髄の拡張が目立つもの(CMMoL、3例)である。本症例では敗血症による感染脾の所見や単球の増加がなかったため、髄外造血の所見が目立つ③に分類された。髄外造血は類洞内で造血が起こるために、末梢血中に未熟血球が出現する。これは剖検所見でも確認された。この髄外造血は重症貧血による二次的なものではなく、慢性骨髄増殖性疾患で見られる脾腫と同様、分化能を保った腫瘍性造血幹細胞の移住による、一種の転移としての腫瘍性髄外造血と考えられる。

この症例の死亡直前に見られた白血球増加の原因は、末梢血の血球構成から、急性白血病への転化ではなく、感染に対する反応と考えられ、病理学的にも白血病への転化は見られなかった。上述のように、MDSでは正常造血が抑制されているとすると、著しく増加した好中球の主体は腫瘍性と考えられ、その好中球は機能的には低下していたと考えられるものの、感染に反応して数を増やす能力は保持していたと考えられる。一方、今回のMDSの終末像はWHO分類1)のmyelodysplastic/myeloproliferative neoplasm, unclassified (MDS/MPN, U)とも重なる。このカテゴリーでは、MDSの形態異常に加えて血小板または好中球の増加があり、脾腫を伴うこともある。ただし、MDS/MPN, Uは、初診時からその特徴が明らかのものに限られ6)、この症例には当てはまらない。

白血球増加の誘因と思われる細菌感染巣は、病理解剖所見から、腸に絞られた。おそらく脱水による循環血液量の低下により血管が攣縮を起こし、虚血性の粘膜破壊が原因でBacterial translocation (BT)が起こり、白血球増加とともに肝臓に微小膿瘍を形成したと考えられた。微小膿瘍のサイズがかなり小さいこと、炎症の原因が出現してからそこに好中球が到達するまでに約24時間かかること7)を考慮すると、腹痛が起こる1~数日前からBTとそれによる敗血症が起こっていたと考えられる。多臓器不全を来した循環不全やDICもこの敗血症の結果と理解される。ただ、血圧は、心肺停止の1時間余り前まで保たれていたが、蘇生に反応せず死亡された。

臨床的にはこの腹痛を伴う病態をNOMI8,9)と推定した。NOMIの具体的な診断基準は確定していないが、虚血領域に対応する腸間膜動静脈に閉塞を認めず、腸管の虚血が分節性で、組織学的に腸管の出血・壊死の所見を認めるのが特徴である。NOMIの背景にある全身の低灌流状態では、脳や心臓などの重要臓器への血流を維持するために腸管や腎への血流が犠牲にされる。この血流再分布では、腸間膜動脈を支配する交感神経が過剰に反応して血管が攣縮することで腸管虚血が生じる。

腸粘膜の深部には吻合に富む細動脈のネットワークがあり、そこから吻合のない細動脈が立ち上がり、動静脈がヘアピンカーブを介して近接し、一種のcountercurrentを形成して物質の濃度勾配を維持し、吸収を容易にしている。これは腎皮質の組織と酷似している。腎では皮髄境界部に血管ネットワークがあり、そこから皮質に向かって立ち上がった終動脈がcountercurrentを形成して尿の再吸収に働いている。このような組織で(攣縮等により)動脈潅流圧が減少すると、腸粘膜表層や腎皮質に向かう終動脈系の血流が低下する。その結果、腸粘膜では表層の虚血性壊死により粘膜バリアが崩壊し、BTに至り、腎では急性尿細管壊死(ATN)に至る。この症例ではATNは認識できなかったが、尿細管が拡張し、腎が腫大していた。これは虚血による再吸収の低下により、尿細管内に貯留する尿の増加を反映している。

本症例の解剖所見でも分節性の病変分布が、特に小腸で見られ、敗血症にもかかわらず血圧が維持できていたのは、NOMIを含む血流再分布が寄与していたためと考えられる。しかし、最終的には粘膜虚血による上行結腸の出血が直接死因となったと考えられた。

NOMIのリスク因子として、50歳以上の年齢、透析患者、動脈硬化、心大血管手術後、うっ血性心不全、肝腎疾患、敗血症、脱水などが挙げられる。この症例では腸間膜動脈の中等度の動脈硬化を認めており、加えて死亡の直前に敗血症の発症及び脱水もあり、NOMIを発症するリスクは高かったと考えられる。

なお、腸管では、腸間膜動脈の硬化・狭窄による粘膜下層の分節性線維化を認め、慢性虚血性病変が存在していた。このことは前医でみられていた小球性貧血の原因が、虚血性腸炎による繰り返す出血であったことを示唆している。

まとめ

脾腫を伴う非定型的なMDSの症例で、前医初診時に小球性貧血と末期に白血球増加がみられた。脾腫は主として腫瘍性髄外造血、鉄欠乏は慢性虚血性腸炎、白血球増加は敗血症によると考えられた。最後は、おそらく脱水が原因で慢性虚血性腸炎の急性増悪が起こり、腸管粘膜が破綻しBTによる敗血症により血圧が低下傾向となったが、重要臓器を守るための血流の再分布が起こり、それにより死亡直近まで全身血圧が維持できた反面、NOMIや腎機能低下が潜行性に進行し、上行結腸の致命的な出血に至ったと考えられた(図11)。

図11:病態のまとめ
上からしたに向かって、時間の流れに沿って病理所見から推定される変化の順序をまとめた。灰色の背景は造血組織、青の破線は入院の時点を表している。

参考文献

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  3. 伊藤雅文:MDSの骨髄病理組織標本の見方.わかりやすい骨髄病理診断学、定平吉都編、西村書店、東京、124–136項, 2008.
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  5. Kraus MD, Bartlett NL, Fleming MD, et.al.: Splenic pathology in myelodysplasia:A report of 13 cases with clinical correlation. Am J Surg Pathol 22: 1255-1266, 1998.
  6. Hall J1, Foucar K: Diagnosing MDS/MPD: laboratory testing strategies to exclude other disorders. Int J Lab Hematol 32: 559-571, 2010.
  7. Robbinsand Cotran Pathologica Basis of Disease, 9thed. Kumar V et al. eds.Elsevier-Sounders, Philadelphia, 2015.
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