滋賀医科大学 分子診断病理学部門

閉塞性黄疸を来たしたEBウイルス関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の1例

公立甲賀病院研修医:中浦玄也
同内科:大村寧南部卓三
同中央検査室:山本昌弘
滋賀医科大学病理学講座分子診断病理学部門:杉原洋行

要約

症例は80歳台後半の男性。食思不振と体重減少を認めたため、胸腹部CTを施行。全身性のリンパ節腫脹を認め、また血液検査で胆道系酵素と可溶性IL-2受容体の上昇を認めたため、悪性リンパ腫の疑いで当院入院となった。第8病日に鎖骨上リンパ節生検を施行。第10病日より黄疸出現。ERBDにて減黄したが、第20病日より呼吸状態が悪化し、2日後、確定診断前に死亡された。病理解剖の結果、EBウイルス関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の胆管、膵への浸潤による胆管狭窄と急性膵炎、敗血症、広範な急性気管支炎が確認された。悪性リンパ腫の合併症としてはまれな閉塞性黄疸や膵炎を起こした機序について、剖検所見から考察した。

English

A case of diffuse large B cell lymphoma complicated by obstructive jaundice

The patient was a male in his late eighties. He complained of anorexia and weight loss and underwent chest and abdominal plain CT, which disclosed systemic lymph node swelling. Blood analysis disclosed elevated serum biliary enzymes and soluble IL-2 receptor. Based on these findings, he was admitted to our hospital under a provisional diagnosis of malignant lymphoma. On the 8th hospital day, a biopsy of supraclavicular lymph node was performed. Jaundice appeared on the 10th hospital day and was alleviated by endoscopic retrograde biliary drainage. Since the 20th hospital day, dyspnea exacerbated and caused death before definite diagnosis was made. Autopsy disclosed biliary stenosis and acute pancreatitis due to invasion of EB virus-associated diffuse large B cell lymphoma to the bile duct and pancreas, respectively, as well as sepsis and extensive acute bronchitis. Based on the autopsy findings, we discussed the pathogenesis of obstructive jaundice and pancreatitis, which are rare complications of malignant lymphoma.

はじめに

本院での剖検は年間数例以内であり、その症例の多くが、ほとんど選択の余地無くCPCに回される。にもかかわらず、多くの症例で、剖検所見を丁寧に掘り起こしていけば、経過中は予想できなかった意外なストーリーに出会うことができる。今回の症例は、悪性リンパ腫の経過中に黄疸が出現し、敗血症に至った症例である。胆管閉塞はしばしば胆管炎を伴い、これが敗血症の原因となることも少なくないのだが、今回は少し違った・・・

臨床経過

2型糖尿病、両側内頚動脈閉塞症、陳旧性脳梗塞にて当院通院中であった80歳台後半の男性。某年7月頃から食思不振が持続し、活動性の低下と数ヶ月で5 kgの体重減少を認めたため、同年12月に胸腹部単純CTが施行された。縦隔と腹腔内に多発性リンパ節腫大を認め、また血液検査では肝胆道系酵素の上昇、中等度炎症反応、可溶性IL-2受容体高値を認めたため、悪性リンパ腫と、またそれによる総胆管狭窄が考えられ、精査加療のため入院となった。入院時の血液検査結果(表1)と、第2病日での胸腹部造影CT(図1)を示す。

第8病日にエコーガイド下に左鎖骨上リンパ節の生検を行った。

第9病日より、診断的治療を目的にメチルプレドニゾロン 250 mg/dayを3日間投与した。

第10病日、全身性の黄疸が出現した。血液検査では、肝胆道系酵素に大きな変化はなく、炎症反応も目立たなかったが、総ビリルビン 5.7 mg/dl(直接ビリルビン 4.3 mg/dl)が大きく変化していた。超音波検査でも、総胆管と肝内胆菅の拡張を認め、総胆管の腫瘍性狭窄が進行したものと考えられた。翌日ERCPを行い、狭窄を確認し、膵管と胆管にドレナージチューブを挿入した。処置後は順調にビリルビンの低下がみられた。(ERCP施行後6日目の第16病日には、総ビリルビン 2.6 mg/dlまで低下した。)

表1 入院時血液検査所見
図1:胸腹部造影CT(第2病日に施行)
A, B:膵周囲、縦隔の腫大リンパ節の中心部に造影効果が乏しく、壊死傾向が強いことが示唆される(矢印)。
C: 脾臓にも同様の腫瘍結節を多数認めた。総胆管、肝内胆管の拡張が見られる(矢印)。

第18病日、喀痰量の増加と、軽度coarse crackleを聴取した。ポータブル胸部X線検査(図2)にて胸水貯留による肺野全体の透過性の低下を認めたため、体液貯留傾向と判断し、フロセミド20 mg/dayの投与を開始した。

 その後、全身状態は小康状態であったが、第20病日に呼吸困難と喘鳴を訴えた。血圧:142/55 mmHg、心拍数:102 bpm、SpO2:70台、体温:36.0度であり、右下肺野でwheezeを聴取し、末梢冷感と下腿浮腫が著明であった。リザーバー付き酸素マスクで10 L/分の酸素投与を行った。また多量の膿性喀痰が吸引され、これらの処置によりSpO2は90台前半まで上昇した。その後血液検査と血液ガス測定(表2)、胸部X線写真では、胸水を認める以外、肺炎を示唆する浸潤影等は認めなかった。血液ガスでは呼吸性アシドーシスを認め、代償性反応は適切な範囲であった。乳酸の貯留は認めたが、酸塩基平衡障害は呼吸性アシドーシス単独と考えられた。血液検査での肝胆道系酵素の再上昇と白血球数の著しい増加から、ERBDチューブの閉塞等による急性閉塞性胆管炎が疑われ、セフェム系抗菌薬CTRX 2 gを分2、DOA(適宜流量調整)にて投与開始した。しかし、第21病日に意識レベルの低化を認め、循環動態と呼吸状態の改善なく、翌第22病日にVFを経て心停止となった。同日、死因の検索のため、遺族の同意を得て病理解剖を行った。

なお、リンパ節生検の組織診断は死亡後に確定した。HE染色では、大型で核小体の目立つ腫瘍細胞が比較的均一に増生しており、サイトケラチン陰性、ビメンチン陽性、CD20陽性、CD79陽性、CD3陰性であったことから、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)と診断された。

図2:胸部X線写真(臥位、第18病日)
両側、特に左肺優位に透過性の低下を認め、胸水貯留が疑われた。心拡大はない。肺炎を示唆する浸潤影もない。
表2: 第20病日の血液検査・血液ガス測定結果

病理解剖所見

病理解剖は死後約9時間で行なわれた。腹水は325 mlで黄色混濁、胸水は左右それぞれ450:400 ml、黄色透明であった。膵周囲から大動脈周囲、肺門を中心に、多数の腫大リンパ節を認めた。脾臓は180 gで、割面に結節性病変を多数認めた(図3 A, B)。膵周囲リンパ節と脾臓の結節が最大で径6 cmまで、次いで右肺門の径5 cm、その他大動脈周囲、腸間膜、肝門部にも結節を認めたが、径2 cmまでであった。組織では、結節の中心部が広範に壊死していた(図3 C)。腫瘍細胞はしばしばCD20陽性、核はびまん性にEBER陽性で、EBウイルス関連Bリンパ増殖症EBV+ B-cell LPD (lymphoproliferative disorder) 1)と判明した(図3D)。この疾患にはlarge cell (DLBCL)型とpolymorphous LPD型があり、予後は前者の方が悪い。本例はDLBCL型であった。

図3:腫瘍の結節性増生
A: 膵周囲から大動脈周囲のリンパ節腫大。ペアン鉗子で膵の断面を示している。
B: 脾臓の多発性結節。
C: 中心部が大きく壊死したリンパ節病変。
D: 腫瘍は大型細胞の比較的均一な増生から成り、細胞膜がCD20陽性、核がEBER陽性。

総胆管や膵頭部では(図4 A)、臨床的に考えられたチューブトラブルを含めた総胆管の閉塞はなく、また総胆管に炎症所見を認めなかったため、化膿性胆管炎は否定された。一方で膵頭部に膿の貯留がみられた。組織では、膿がポケット状になった腹腔の一部に貯留していた(図4 Bの小矢印)。肉眼的な膿は、この化膿性腹膜炎が主体で、一部に膵周囲の脂肪壊死に近接あるいは混在して膿瘍もみられ(図4 B, Cの大矢印)、これらは急性膵炎に続発したものと考えられた。

図4:総胆管とその周囲の炎症
A: 総胆管は膵内の近位部で狭窄。乳頭部近傍に膿の貯留を認める。
B: 乳頭部に近接したポケット状の腹膜腔への膿貯留(小矢印)とその周囲の膿瘍(矢印)。
C: 膵内の膿貯留は脂肪壊死と混在していた(矢印)。膵壊死(*)近傍の膵内、膵周囲に強いリンパ管侵襲とリンパ管外への浸潤が見られた。

膵では腫瘍細胞のリンパ管侵襲とリンパ管の拡張が目立ち、実質内浸潤部では比較的大きな壊死巣が見られた(図5 A)。胆管壁、動静脈壁にも強い浸潤(図5 B, C)がみられた。後腹膜では、副腎や左腎被膜にも浸潤が及んでいた。

図5:膵内胆管狭窄部の横断面
ルーペ像の点線より右側は、膵組織が腫瘍に置換されている。*は膵実質の壊死を示す。黒枠で囲った部分の強拡大をAからCに示す。
A: 膵内への腫瘍細胞浸潤(左半分)と膵壊死巣(右半分)。
B: 動脈壁、静脈内への腫瘍細胞浸潤。
C: 胆管壁内への腫瘍細胞浸潤。

肝臓は1380 gと軽度の重量増加を認め、表面には微小白色結節が散在していた(図6 A)。組織では、これらの結節は門脈域と無関係に散在する微小膿瘍であり、血行性感染と考えられた(図6 B, C)。肺や脾臓にも同様の化膿性の小病変を認めたことから、敗血症が存在し、それは膿瘍形成を伴っていた急性膵炎に起因すると考えられた。さらに心臓と副腎には限局性の微小壊死を認め、局所的な微小循環不全が示唆された。敗血症による血液凝固異常によると考えられた。

図6:肝の所見
A: 肝表面の白色小結節。
B: Aの小結節に対応する、ランダムに分布する微小膿瘍(矢印)。Pは門脈域、Cは中心静脈を示す。
C: Bの黒枠部分の拡大。左上の中心静脈周囲に類洞の拡大、肝細胞の脱落、軽度の小滴性脂肪変性と胆汁栓(矢印)が見られる。右上に微小膿瘍が好中球の集塊として見られる。

肺重量は左右それぞれ360:780 gで、右肺にうっ血水腫が目立った。これは右肺門の腫大したリンパ節が右肺静脈を圧迫した結果と考えられ、胸部X線写真での右の肺紋理増強と対応している。両側肺の多数の気管支内に好中球が充満する像を認め、広範囲な化膿性気管支炎であった。一方、肺炎は顕微鏡的な小結節状で、細気管支との連続性がなく、上述のように、敗血症による血行性感染と考えられた(図7)。

心臓は320 gと正常重量で、左室に異常所見はなかったが、右室が拡大していた。三尖弁の弁口幅の増加がなかったことから、急性に右室が拡大した(急性右心不全)と考えられた。肝臓でも小葉中心性に類洞の拡張、またその周囲の肝細胞の脱落と胆汁栓を認め、急性うっ血肝による虚血の所見であった(図6 C)。腎臓でも皮質、髄質ともにうっ血を認めた。これらの所見から、多発性気管支炎による換気低下により低酸素性の細動脈収縮が生じ、それによる肺高血圧→急性右心不全→体循環のうっ滞という病態が考えられた。

図7:肺の所見
A: 末梢肺に見られた小結節性の化膿巣(矢印)。細気管支(Br)との連続性がない。
B: Aの黒枠部分の拡大。細気管支の内腔に好中球が充満している。

考察

この症例では、生検診断が生前に確定せず、死後にDLBCL、その後EBウイルス関連Bリンパ増殖症のDLBCL型と判明した。高齢であること以外に明らかな免疫不全が背景に無いことが免疫不全関連EBV陽性Bリンパ球増殖症との違いである。病期は、腫瘍が横隔膜の両側に及び、後腹膜への節外進展を伴うStage IIIEであった。DLBCLは多様な病型を含むため、病期だけでは予後が推定できないことが知られているが、EBウイルス陽性であると予後最悪のリンパ腫の一つとなる。この疾患は最近、EBV positive DLBCL of the elderlyとしてWHO分類に追加されたばかりである2)。

悪性リンパ腫で腫大したリンパ節の中心部に壊死が見られることはまれではないが、広範な壊死を伴う悪性リンパ腫は非常に珍しい。この症例では、リンパ節内の広範な壊死が第2病日の造影CTでも見られた(図1)ので、この壊死は死亡直前の心不全などによる循環障害によるのではなく、腫瘍の性質を反映しているものと考えられる。剖検所見では、この腫瘍は局所浸潤性が高く、膵胆管近傍では、膵実質や胆管壁だけでなく、動静脈壁にも周囲からの強い浸潤が見られ、静脈内には腫瘍細胞が充満している像も見られた(図5 B)。しかし、全身の小血管内にリンパ腫細胞がみられるintravascular lymphomaの像は見られなかった。強い脈管侵襲を伴う広範な虚血性壊死は、まさにEBウイルス関連DLBCLの特徴であった1,2)。

この症例のリンパ腫では、あたかも癌のように、胆管や血管、膵臓に対して強い局所浸潤性を示した。リンパ腫によって閉塞性黄疸が起こること自体、かなり珍しい3-5)。その場合でも腫大リンパ節による圧迫が多いことが画像上胆管癌との鑑別の手がかりになる6)。しかしこの症例のように、リンパ腫細胞が局所浸潤性を示し、胆管癌との鑑別が困難な症例も報告されている7)。

膵に発生したリンパ腫で急性膵炎が起こることはあるが、リンパ腫細胞の二次的な浸潤によって急性膵炎が起こることは極めて珍しい8-10)。この症例では膵実質の壊死巣近傍に強い血管およびリンパ管の侵襲があったこと(図5 B)から、膵臓の壊死にも腫瘍の脈管侵襲による虚血が関与していたと考えられる。

この症例では、急性膵炎があったにもかかわらず、血清アミラーゼの上昇がみられなかった。急性膵炎で(特に膵でのアミラーゼ産生の低下したアルコール多飲歴のある患者で)アミラーゼが上昇せず、剖検で初めてその存在が分かることもまれではない11)。また、アミラーゼの血中半減期が10時間と短いことから、急性膵炎発症後3-5日以内に血中レベルは正常化する12)。この症例では、アルコール多飲歴はなく、膵実質はよく保たれていたことから、血清アミラーゼが正常であったのは、その高値を検出できる時期を過ぎていた可能性が高い。この症例のような膵頭部の一部に限局した小さな膵炎では、逸脱酵素が少ないだけでなく、無症状のまま血清アミラーゼ値が正常化した可能性も考えられる。この症例の膵壊死では、脂肪壊死に対する好中球浸潤も見られることから、少なくとも2日以上経過した後、敗血症を伴ったところで発症しために、血清アミラーゼ高値を検出できなかったものと推測される

最後に死亡に至る過程を考える。閉塞性黄疸はERBDで軽快したが、急性膵炎に伴う膿瘍から敗血症に至る一方、腫瘍進展による全身状態の悪化に伴う気道クリアランスの低下により、広範な化膿性気管支炎を生じ、それによる肺高血圧からの急性右心不全と急性呼吸不全が直接的死因になったと推測された。敗血症による循環不全は微小循環レベルでは見られたものの、腎に血流再分布が無かったことから、全身的には表面化しなかったと考えられた。最後に見られた黄疸は、ERBDチューブの閉塞や胆管炎が見られなかったことから、右心不全による肝の小葉中心性虚血と敗血症による代謝的な負荷の増大による肝細胞性黄疸であったと考えられた。これを図示したのが図8である。

図8:病態のまとめ

まとめ

この症例でみられたEBウイルス関連Bリンパ増殖症は、日本人のDLBCLや大型細胞を含むLPDの4.5%を占め1)、それほどまれではないという。その特徴は組織浸潤性が高いことで、この症例でも、血管侵襲よって腫瘍の広範な壊死、胆管、膵への節外進展によって閉塞性黄疸と急性膵炎をきたしていた。致命的になった敗血症をきたした感染巣が胆管炎ではなかったのは、胆道ドレナージが奏功していたためと考えられ、このことが胆管炎以外のまれなフォーカスから敗血症が起こる余地を与えたともいえるだろう。

文献

  1. Oyama T, Ichimura K, Suzuki R et al.: Senile EBV+ B cell lymphoproliferative disorder: a clinocopathologic study of 22 patients. Am J Surg Pathol 27:16-26, 2003.
  2. akamura S, Jaffe ES, Swerdlow SG: EBV positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly. In: WHO Classification of tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Swerdlow SH et al. eds., International Agency of Research on Cancer, Lyon, 243-244, 2008.
  3. Boddie AW Jr, Eisenberg BL, Mullins JD et al.: The diagnosis and treatment of obstructive jaundice secondary to malignant lymphoma: a problem in multidisciplinary management. J Surg Oncol. 14(2):111-123, 1980.
  4. Feller E, Schiffman FJ: Extrahepatic biliary obstruction by lymphoma. Arch Surg. 125(11):1507-1509, 1990.
  5. Odemiş B, Parlak E, Başar O, et al.: Biliary tract obstruction secondary to malignant lymphoma: experience at a referral center. Dig Dis Sci. 52(9):2323-2332. 2007.
  6. 小林展章、谷村 弘、白波瀬 巧・ほか: 閉塞性黄疸を呈した悪性リンパ腫と膵頭部癌の画像による鑑別)日消外会誌19(6)1248, 1986
  7. 樋田泰浩、加藤紘之、道家充・ほか:長期生存中の閉塞性黄疸発症悪性リンパ腫の1例.胆道9(4): 337-341, 1995.
  8. Saif MW, Khubchandani S, Walczak M: Secondary pancreatic involvement by a diffuse large B-cell lymphoma presenting as acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 13(36):4909-4911, 2007.
  9. Bernardeau M, Auroux J, Cavicchi M, et al.: Secondary pancreatic involvement by diffuse large B-cell lymphoma presenting as acute pancreatitis: treatment and outcome. Pancreatology 2(4): 427-430, 2002.
  10. Raj M, Ghoshal UC, Choudhuri G, et al.: Primary Gastric Lymphoma Presenting as Acute Pancreatitis: A Case Report. JOP. 14(4):463-465, 2013.
  11. Clavien PA, Robert J, Meyer P, et al.: Acute pancreatitis and normoamylasemia. Not an uncommon combination. Ann Surg 210(5):614-620, 1989.
  12. Vege SS: Clinical manifestations and diagnosis of acute pancreatitis. In: UpToDate, Wolters Kluwer, 2013.