滋賀医科大学 分子診断病理学部門

急性心筋梗塞に対するpercutaneous coronary intervention後に突然死を来たした症例

公立甲賀病院 臨床研修医: 三好 薫人
同内科: 寺村 真範, 酒井 宏, 高山 智行
環 慎二, 岡林旅人, 川島 剛史
同中央検査室: 山本 昌弘
滋賀医科大学 病理学講座 分子診断病理学部門:
萩原 恭史, 杉原 洋行

A case of sudden death after percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction

Masato Miyoshi 1, Masanori Teramura 2, Hiroshi Sakai 2, Tomoyuki Takayama 2, Shinji Tamaki 2, Tabito Okabayashi 2, Takeshi Kawashima 2, Masahiro Yamamoto 3, Tadashi Hagiwara 4, Hiroyuki Sugihara 4

1 Junior Resident, Kohka Public Hospital
2 Department of Internal Medicine, Kohka Public Hospital
3 Department of Central Clinical Laboratory, Kohka Public Hospital
4 Department of Pathology, Shiga University of Medical Science

要旨

50歳代の男性。ゴルフ後の入浴中に突然の胸痛があり、約1時間後に当院に救急搬送された。心電図、心エコーで急性心筋梗塞と診断され、心室細動を併発したため電気的除細動と気管内挿管、大動脈内バルーンパンピング(IABP)等にて心室細動を脱し、緊急冠動脈造影(CAG)を施行。RCAの起始部に完全閉塞、LCXの遠位部に75%狭窄を認めたため、RCAに経皮的冠動脈インターベンション(PCI)を施行。直後に血流は再開し、その後症状は改善していた。第16病日にfollow upのCAGと、LCXの狭窄部にPCIを施行したが、退院予定の第18病日未明に心肺停止状態で倒れているのを発見され、CPRも効果なく、死亡となった。剖検で左室後壁の陳急性および新鮮梗塞、プラーク内出血を伴うRCAステントより末梢側の血栓性閉塞、LCXステント部から末梢に血管炎を伴う血栓性閉塞を認め、ステント血栓症を伴う急性心筋梗塞の再発と考えられた。

Key words: 急性心筋梗塞経皮的冠動脈インターベンションステント血栓症

A man in his 50’s complained of a sudden chest pain while taking a post-golf bath, and he was taken to our hospital about one hour later. He was diagnosed as acute myocardial infarction by electrocardiogram and echocardiogram, and then led to ventricular fibrillation, from which he was resuscitated by electrical cardioversion, endotracheal intubation, intraaortic balloon pumping, etc. Thereafter, emergency coronary angiography (CAG) was performed. Because CAG disclosed complete thrombotic occlusion at the origin of right coronary artery (RCA) and 75% stenosis in the distal portion of left circumflex artery (LCX), we applied percutaneous coronary intervention (PCI) to the RCA occlusion. This was released shortly after PCI, and associated symptoms were improved. On the 16th day after onset, follow-up CAG and PCI for the LCX stenosis were performed. Before dawn on the 18th day, when he was to leave the hospital, however, he was found fallen in cardiopulmonary arrest, and died despite cardiopulmonary resuscitation. Autopsy disclosed old and acute infarcts in the posterior wall of the left ventricle, recurrent plaque rupture at the RCA stent with thrombotic occlusions in its distal part, and thrombotic occlusion with vasculitis in and distal to the LCX stent. It was inferred that the cause of death was a relapse of acute myocardial infarction with stent thromboses.

Key words : acute myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, stent thrombosis

はじめに

本院のCPC研修では臨床経過と病理解剖所見の両方を研修医が中心となってまとめ、CPCで自ら提示することによって、症例を臨床と病理の両面から振り返る機会が与えられる。今回の症例は急性心筋梗塞である。近年、急性心筋梗塞に対して、経皮的冠動脈形成術(percutaneous transluminal coronary angioplasty: PTCA)やステント留置術(intracoronary stent implantation)を含む経皮的冠動脈インターベンション(Percutaneous Coronary Intervention: PCI)が重要な治療法となっている。しかし、ステント留置術ではステント血栓症(stent thrombosis)が2%程度で出現し、問題となっている(1)–(3)。そのうち、出現時期が1-2日以内の急性が32%、その後30日以内の亜急性が41%、一年以内の遅発性が13%、それ以降の超遅発性が14%と報告されている(3)。ステント挿入後の死亡例からみると、その約90%がもともとの心筋梗塞の進展による死亡であり、ステント血栓症によるものは約10%と報告されている(4)。ステント血栓症に対しては、アスピリンやチクロピジン系の2剤抗血小板剤投与に予防効果があることが知られている(5)。しかし今回の症例では、2剤抗血小板剤を使用したにもかかわらず、突然死を来たし、病理解剖でステント血栓症が確定した。この発症の原因を探索するために詳細に病理組織を検討し、その所見についてCPCで討議したので報告したい。

症例・臨床経過

症例は50歳代の男性。某年3月中旬、17時頃にゴルフ場の風呂場でゴルフプレー後の入浴中に突然の胸痛があり、救急を要請し18時頃に当院へ救急搬送された。特記すべき既往歴、家族歴はなかったが、喫煙歴が30本/日であった。受診時の血圧は162/118 mmHg、脈拍93 /min・整、心音、呼吸音には異常を認めなかったが、胸痛の持続と苦悶様表情を認めた。血液検査(表1)では、WBC, LDH, CPKの上昇を認めたが、CK-MBの上昇はなかった。心電図(図1)では、Ⅱ, Ⅲ, aVF, V1~4にST上昇、Ⅰ, aVL にST低下を認めた。心エコーで左室の下壁基部に壁運動低下はあるが、その他の壁運動は良好であった。心腔の拡大はなく、EFは54%で有意の弁膜症はなかった。

表1:初診時血液検査。
図1:搬送時心電図。Ⅱ, Ⅲ, aVF, V1~4にST上昇とⅠ, aVL にST低下を認めた。

以上より急性心筋梗塞と診断され、18:30頃(発症の約1時間半後、病着30分後)に緊急冠動脈造影(coronary angiography:CAG)、及びPTCA施行となった。入室後すぐに心室細動(図2)を認め、電気的除細動を数回施行するも心室細動を繰り返していた。胸骨圧迫を継続し気管内挿管, 人工呼吸を開始し、リドカイン, 硫酸マグネシウムの投与、大動脈内バルーンパンピング(intraaortic balloon pumping:IABP)にて心室細動の状態から脱した。断続的に心室頻拍がみられたが、循環動態は保たれていたため、CAGを施行した。右冠動脈(right coronary artery:RCA)の起始部に完全閉塞、左回旋枝(left circumflex artery:LCX)の遠位部#14に75%狭窄(図3)を認めた。以上より、RCAの閉塞による急性心筋梗塞と診断し、この部位にPTCAとステント留置術(ベアメタルステント 3 mm / 24 mm)を施行した。これにより血流は再開し、心室頻拍も認めなくなった。

アスピリンとクロピドグレルの抗血小板薬2剤の継続投与を行い、その後も呼吸と循環動態に問題なく、第2病日にIABPを抜去し、第3病日に気管チューブも抜管した。大きな問題なく経過し、第16病日にfollow upのCAGを施行。RCAに再狭窄はみられず、前回CAG同様、LCXの遠位部#14に75%狭窄を認め、これに対しPTCA、ステント留置術(シロリムス溶出型ステント 2.5 mm / 18 mm)を施行。第16病日にPTCA施行後は軽度の胸部不快感あるも、バイタル、心電図、心エコー上も問題なく、第18病日に退院予定としていたが、第18病日の午前1時前に心肺停止状態で倒れているところを看護師に発見された。 蘇生処置を施行するも効果なく、死亡が確認された。

ご家族より急変の原因を知りたいとの解剖要請があり、また死因特定のために病理解剖を行った。

図2:入室後心電図。VFを認めた。
図3:RCAの起始部に完全閉塞とLCXの遠位部#14に75%狭窄を認めた。

病理解剖所見

病理解剖は死後約14時間で行われた。肝臓は重量の増加を認め(1700 g)、肺も両肺とも重量の増加を認めた(左/右 : 500 / 670 g)。組織ではうっ血と肺水腫が顕著であったが、肺胞内のマクロファージの増加は軽度であった(図4)。

図4:肺水腫があり、マクロファージが多数出現していた。

心臓は410 gと重量の増加があり、右優位の両室拡大を認めたが、僧帽弁、三尖弁ともに弁口幅は9.5 cmと正常であったことより、この心拡大は急性に起こったと考えられた。

固定後のRCAの横断面では、ステント留置部の直後より末梢まで血栓を認めた。LCXの横断面ではステント内より血栓を認めた(図5)。左前下行枝(left anterior descending artery:LAD)には血栓はみられなかった。

図5:RCA, LCXの輪切り像。S:ステント留置部。T:血栓閉塞部。

冠動脈の横断面を冠動脈の走行図に沿って並べ(図6)、冠動脈の狭窄の程度をマッピングした。ステント留置部以外でも3枝ともに高度狭窄がみられた。

図6:冠動脈の病理学的な狭窄の割合を%で示した。黄色で示す部位はステント留置部。

LCXの#11は壁の線維性肥厚が強く、内腔の狭窄を認めたが、出血はみられなかった(図7A)。#13のステント留置部直前の起始部側からステント内およびその末梢側の内腔に血栓を認めた(図7B)。シロリムス溶出型ステント留置部は好中球の浸潤とフィブリンの析出(急性の血管炎)がおこっており(図7C,D)、プラークと軽度の出血も認めた。

図7:LCXの組織像。
A #11では線維化が強く、内腔の狭窄を認める。
B ステント前。内腔に血栓を認める。
C, D 薬剤溶出性ステント留置部の弱拡大(C) と強拡大(D)。好中球の浸潤とフィブリンの析出(急性の血管炎)を認める。

RCAのベアメタルステント留置部には強いプラーク内出血があり、ヘマチンの沈着を認め、プラーク内での出血を繰り返していたものと考えられた。またコレステロールの結晶や泡沫マクロファージを認め、粥腫のプラークラプチャーと考えられた (図8)。

図8:RCAの組織像。
A, B ステント留置部の弱拡大(A)と強拡大(B)。強いプラーク内出血があり、ヘマチン(黄色)の沈着を認める。

心基部後壁では、マクロファージの浸潤を伴う境界明瞭な線維性肉芽組織が、主として心内膜下にみられ、梗塞から1週間以上経過した病変で、発症時の梗塞に対応すると考えられた(亜急性梗塞)(図9A)。心中間部後壁では、図9Bの下半に示すように、核のない心筋細胞からなる境界明瞭な病変の辺縁部に、好中球の浸潤やcontraction band necrosis(CBN:不整な拍動下に起こった心筋細胞死で、再灌流障害に関係がある)がみられた。心尖部後壁の外膜側では新鮮梗塞と好中球浸潤とフィブリノイド沈着を伴う壊死性動脈炎を認め、CBNもみられた(図9C, D)。3枝病変があるにもかかわらず、このように外膜側に梗塞が起こったのは、図9C, Dに見られるように、LCXの末梢に血管炎が波及して炎症性に動脈が閉塞したためと考えられる。

図9:心筋の組織像
A 心基部後壁。線維化とマクロファージが出現し、陳旧性梗塞を認める。
B 中間部後壁。病変の周辺部にCBN(contraction band necrosis)を認める。
C, D  心尖部近傍の弱拡大(C)と強拡大(D)。LCXの末梢が好中球とフィブリンによって閉塞し、血管壁にフィブリノイド壊死を認めた。

以上をまとめると、心基部では(図10A)内膜下優位の亜急性梗塞巣がみられ、発症時の心筋梗塞巣と考えられた。それほど大きな梗塞巣ではないが、不整脈を容易に誘発する病巣と推定された。中間部では、図10Bの青で示す心内膜下にCBNを伴う新鮮梗塞を認めた。これはRCAのステント挿入部のプラーク内出血による血栓性閉塞によるものと考えられた。心尖部近傍では、図10Cの青で示す心外膜下に血管炎を伴う新鮮梗塞が認められた。これはLCXのステント挿入部の血管炎の末梢への波及によると考えられた。

図10:心筋断面図。黒線で囲まれた部位は陳旧性梗塞。青色部は新鮮梗塞。A:心基部 B:中間部 C:心尖部近傍

考察

今回の突然死の原因として考えられるのは、急性心筋梗塞の再発による不整脈である。RCAとLCXの両方にステントに伴う血栓症が剖検で認められたことから、最終的には両方のステントの末梢部分で心筋梗塞が起こったと考える。その際、それらが同時に起こったのか、それとも時間差があったかどうかが問題である。2回目のPCIまでは病状が安定していたことから、突然死につながったイベントは2回目のPCI以降であったと考えられる。

LCXへのステント挿入による再灌流障害の可能性については、組織でCBNを認めるものの、出血性梗塞ではなく、またLCXの狭窄は急性冠症候群を引き起こしておらず、元々再灌流障害の起こるような状況ではなかった。

RCAは発症時完全閉塞しており、入院直後のステント留置後に再灌流障害が起きた可能性もあるが、2度目のCAGでは血流は保たれており、今回の突然死の原因とは考え難い。2度目のPTCA、ステント留置術後に軽度胸部不快感を訴えていたことから、LCXの病変がまず起こっていた可能性がある。剖検で、LCXに留置された薬剤溶出性ステント周囲に血管炎が見られたことは、この炎症反応がLCXのステント内血栓形成の原因であることを示唆している。

一方、剖検では、RCAのステント留置部にプラーク破綻とステントの末梢部の血栓性閉塞がみられた。このプラーク破綻は、LCXのステント血栓症と炎症の波及が契機になった可能性がある。RCAの病変は、発症時の急性冠症候群から示唆されるように、致死性不整脈を起こしやすい病変であり、最終的にRCAの病変が原因で再び心室細動となり、突然死したと推定される。以上よりLCXの病変がきっかけとなり、RCAのプラーク破綻に至ったと考えられる。

ステント留置は急性冠症候群に対しても積極的に行われ良好な結果が報告されている(6)–(8)。ステント血栓症の出現頻度は当初ステント留置後に抗凝固薬(ワーファリン)投与が行われていた時期には10%程度あったが、留置後に抗血小板薬(チクロピジン)投与が行われるようになり、かつ高圧拡張が併用されるようになってからは1~2%に減少している(1),(2)。

しかしながら、未だにステント血栓症はステント留置に伴う重要な合併症の一つである(9)。表2に示すように、血管内の血栓量が多く、術前に抗血小板薬を服用していないことや分枝部の病変であること、急性冠症候群に伴う不整脈の発生を認めることなどが、ステント血栓症発生の危険性を高くすると報告されている(1),(9)。

表2:ARC(Academic Research Consortium)定義によるステント血栓症の予測因子。

本症例では抗血小板薬は2剤内服していた。しかしRCAの再閉塞は、RCAの閉塞による急性冠症候群発症の2週間後であり、発症時に破綻したプラークが治癒していなかった可能性がある。もしそうであれば、ステント部が再内皮化するといわれている1カ月間は、LCXの病変に対しては保存的加療で経過観察とし、それ以降にPCIを行った方が良かったのかもしれない。反省すべき点である。

今回の剖検結果で興味深かったのは、ベアメタルステントと薬剤溶出型ステントを同一患者で比較できたことである。今回LCXのPCIに使用した薬剤溶出性ステントは、再狭窄の発生頻度が大幅に低下して、使用が増加しているが、超遅発性のステント血栓症のリスクが上がるともいわれている(4)。現時点では、両タイプのステントの間で、ステント血栓症や心筋梗塞のリスクに差はないと報告されている(4),(10)。しかし1回目のRCAのPCIに使用したベアメタルステントとは違い、留置部に高度の炎症反応が惹起され、マクロファージやこれを起源とする多核巨細胞およびリンパ球の著明な浸潤がみられると報告されている(11)。これは薬剤や薬剤を包むポリマーへのアレルギーの可能性がある。これらによりマクロファージが膠原繊維などを分解する酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼや外因系凝固系を活性化する組織因子などの合成能が増強され、プラークの不安定化・破綻とそれに伴う血栓形成過程に大きく関与することが知られている(12)。また、ステントから吸引採取した血栓を病理組織学的に検討した報告(13)でも、薬剤溶出性ステント内の血栓に多くの好中球、マクロファージを含む白血球が混在していた。本症例では、ステント挿入部とその末梢に好中球浸潤を伴う壊死性血管炎の像が見られたことから、免疫複合体の関与したIII型アレルギーが起こっていたと推定される。好中球からも多くの酵素やサイトカインが放出され、プラーク内出血が起こったと考えられる。

現在急性冠症候群に対するPCIの適応は拡大しており、それに伴い薬剤溶出型ステントの使用が増加している。しかし、本症例のように予期せぬ有害事象が発生することも事実であり、今後使用に関して注意深い検討が必要であろう。また炎症反応を軽減した新しい薬剤溶出型ステントの登場や、溶出薬剤へのアレルギーを事前にチェックする技術の開発も望まれる。

まとめ

今回の病態のまとめを図11に示した。

発症時には迅速に急性心筋梗塞の診断とPCIによる治療が行なわれ、一旦救命し得ただけに、その後に予防的なPCIを行なったことが結果的に発症時のプラーク破綻の再発を引き起こしたことは、きわめて残念で、この症例から学んだことを今後に生かさなければならない。

ステント血栓症は、頻度は低いものの一旦発症すると致命的になり得るため、PCIの合併症として最も注意すべきもののひとつである。また薬剤溶出性ステントの使用は今後も増加していくものと予想されるが、このタイプのステントに特徴的な有害事象の発生を常に念頭に置く必要がある。本症例を通して、これらのPCIの問題点を検討する機会が与えられ、また病理解剖により病変そのものを見ることが、臨床的な推定を検証する上できわめて重要であることを実感できたことは、大変有意義であったと考える。

図11:病態のまとめ。

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